Chimie thérapeuthique

Au Centre de recherche thérapeutique de Merck Frosst, les chimistes du département de Chimie organique travaillent en étroite collaboration avec les chercheurs des Sciences biologiques. Ensemble, ils étudient le comportement des systèmes biologiques et des classes moléculaires afin de découvrir l’une des pièces du casse-tête thérapeutique. Durant cette phase exploratoire, les spécialistes de la Chimie organique synthétisent eux-mêmes une variété de composés ou sélectionnent différentes substances dans la base d’échantillons. Les molécules prometteuses, c’est-à-dire les éventuels candidats aux essais cliniques, sont mises à l’essai, remaniées et de nouveau mises à l’essai suivant une boucle de rétroaction continue avec les Sciences biologiques, jusqu’à ce qu’on arrive à produire un composé apte à subir les essais d’innocuité.

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L’équipe possède un atout essentiel à la conception de molécules prometteuses, soit une compréhension de premier ordre des forces qui relient les petites molécules aux macromolécules comme les protéines et les enzymes. En 1979, lorsqu’il fut clairement établi qu’on ne pouvait obtenir de leucotriènes à partir de sources biologiques, c’est à l’équipe de la Chimie organique que revint la tâche de les synthétiser. En se servant du leucotriène D-4 (LTD-4) comme outil, les chimistes ont pu mesurer les affinités respectives pour le récepteur en modifiant le ligand naturel jusqu’à ce qu’ils découvrent les caractéristiques structurales déterminantes sur ce plan. Une fois cette information acquise, il fallait mettre au point un inhibiteur des leucotriènes. En se servant de techniques de synthèse organique de pointe, l’équipe a procédé à la préparation et à l’identification d’inhibiteurs, ou d’antagonistes, dotés d’une faible puissance nanomolaire, reproduisant fidèlement l’interaction du LTD-4 avec son récepteur. Les candidats aux essais cliniques ainsi obtenus ont confirmé l’hypothèse selon laquelle le LTD-4 jouait un rôle crucial dans le déclenchement de l’asthme. Enfin, en 1991, la première molécule de SINGULAIR^® (montélukast sodique) était synthétisée au département de Chimie organique de Merck Frosst.

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Dans le cadre de leurs travaux sur les leucotriènes, les chercheurs ont découvert les caspases, des enzymes dont l’activation déclenche l’apoptose. L’équipe recherche maintenant un inhibiteur des caspases pouvant traverser la barrière hémato-encéphalique et ainsi prévenir l’apoptose responsable de la destruction des cellules du cerveau après un accident vasculaire cérébral. Pour mettre au point et optimiser cette molécule, les chimistes font appel à des méthodes sophistiquées de chimie combinatoire, à la synthèse traditionnelle, à l’analyse aux rayons X et à la modélisation moléculaire.

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